Nevének eredete személynévre, ez pedig a "szent" szóra vezethető vissza. Őseink megtelepedése után a Kalán, és vele osztályos rokon Szeri Pósa-család birtokai közé tartozott. Valószínűleg ők emelték itt az első templomot és plébániát, mely akkor még az egri egyházmegyéhez tartozott, bár az újabb kutatások nem látják bizonyítottnak.

1332-ben kőtemploma van Szent András apostol tiszteletére ajánlva. 1338-ban Miklós nevű plébánosa egy forint 72 garast fizetett a pápai tizedszedőnek. 1471-ben Mátyás király Szentest a guti Országh- és a Nádasdi Ongor családnak adományozta. Voltak még részbirtokaik a Győrieknek, Herédieknek és a Tornaiaknak.

A török hódoltság idejében is fennállott, akkor már mindenképpen a váci egyházmegyéhez tartozott, mert Mossóczy Zakariás püspök részéről 1573-ban a királyi seregek itt Szentesnél győzelmet arattak, mely a vidék elnéptelenedését vonta maga után, de a török hatalmát itt végleg megtörte. Szentes lakosai ebben az időben reformátusokká lettek. Gerendási Balázs nevű lelkészük erélyesen védelmezte a Szentháromságról szóló tant az 1569. évi debreceni zsinaton az unitárius Dávid Ferenc ellenében. A reformátusok már a XVI. század végén elfoglalták a katolikus templomot, melyet a törökök felgyújtottak. Szentes lakosai papjukkal együtt Csongrádra költöztek, majd amikor városuk újra szabad lett visszaköltöztek. A törökök után a község birtokosa Haruckern János György lett, majd később a Károlyiak. Tehát templom minden bizonnyal már a XIV. században állott.

A Pongrácz féle térképen még látható a torony nélküli épület. A reformátusok 1701-ben kijavították. XVIII. sz. elején a visszatelepült katolikusok Nepomuki Szent János tiszteletére kis kápolnát építettek. Athann M. Károly püspök és Perger János nevű szentesi lakos panasza alapján visszakövetelték a templomot.

A Helytartótanács 1746. július 5-én, visszaítélte a templomot a katolikusoknak, majd később 1768-ban a torony megmagasítására és órával való ellátására kötelezte a várost, a földesurat pedig - ezt megelőzően 1746-ban - új református imaház és harangláb építésére.

A szentesi katolikusok, akiknek száma gyarapodni kezdett, a szegvári plébániához tartoztak. 1841-ben a templom használhatatlanná vált, ezért az egyházmegyei hatóság bezáratta, majd 1844-ben ősi templomot le is bontatta. A jelenlegi templom a Károlyi-család és a hívek adományaiból épült. 1844-ben kezdték az építkezést, majd a templomot Leeb Mátyás plébános 1847. július 26-án, megáldotta. 1878. óta kegyura maga az egyházközség volt. Az 1910. évi renoválás alkalmával Rudnay Gyula és Endre Béla a templom mennyezetét és oldalfalait al secco képekkel díszítette. A megkötött Jézus szobra a Szent Vér oltárán - Bálint Sándor néprajzi professzor véleménye szerint - a középkori áhítat páratlan maradványa.

A temetőben 1908-ban Kálvária-kápolnát létesítettek.
A kórházban is létesült 1924-ben egy kápolna, melynek helyébe később Dr. Bugyi István sebész főorvos buzgólkodása nyomán újat nyitottak "Jézus, a jó Pásztor" tiszteletére. Ettől kezdve önálló kórházi lelkészség is volt Szentesen. A kórházban 1924-1950 között az Isteni Megváltó Leányai női szerzetesrend szolgált és működött. A városi szociális otthonban 1936-1950-ig, Szegénygondozó Ferences nővérek dolgoztak. Szent Benedek leányai pedig 1949-től 1950-ig a tanyai hívek szolgálatában fejtettek ki áldásos tevékenységet.

A plébániát Haruckern Ferenc 1750-ben alapította. Jelenlegi háza 1937-ben épült. A város jeles szülöttje volt Horváth Mihály, váci megyés pap, később püspök, a XIX. század egyik jeles történetírója, 1848-as hazafi. Az egyházközség elemi iskolát tartott fenn, sok tanár működésével.
A Histora Domust 1774-től írják, az anyakönyveket 1750-től vezetik.